Микология

Грибы в медицине

Химические соединения, полученные из гри­бов, совершили две революции в фармакологии и медицине. Первая революция произошла благодаря пенициллину, за открытие которого и получение очищенного препарата Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию. Пенициллин спас больше человеческих жизней, чем все остальные лекарства вместе взятые. С его появлением стало возможным лечить болезни, ранее считав­шиеся абсолютно летальными, такие как, например, перитонит и гангрена. Потребность в пенициллине вызвала необходимость, во-первых, строить большое число производств антибиотика, во-вторых, разработать методы повышения выхода антибиотика путем оптимизации условий выращива­ния (состава питательных сред, регулирования температурного режима и прочее) и, в-третьих, провести селекционные работы по получению штаммов грибов, производящих больше пенициллина. В результате таких селекционных работ, проведенных, в частности в СССР под руководством С. И. Алиханяна, были получены генетически измененные штаммы гриба, повысившие выход пенициллина во много раз.

Через несколько лет после массового использования пенициллина, его эффективность начала падать в связи с появлением резистентных к пенициллину штаммов стафилококков и стрептококков. В большинстве случаев их устойчивость к действию пенициллина была обусловлена об­разованием фермента пенициллазы, способной связываться с молекулой пенициллина и вызывать его деградацию. Это заставило усилить поиск новых антибиотиков, увенчавшийся созданием нового антибиотика цефа- лоспорина, выделенного из гриба, относящегося к роду Цефалоспориум. Цефалоспорин имел такую же активную группу, как и пенициллин, и был сходен с ним по механизму действия на бактерии, но хуже связывался пе- нициллазой, то есть убивал устойчивые к пенициллину штаммы бактерий. Однако бактерии приспособились и к разрушению цефалоспоринов, что заставило ученых создать полусинтетические пенициллины, к молекулам которых, полученных микробным синтезом, были привешены с помощью химических реакций радикалы, препятствующие связыванию с бактери­альным ферментом. Так что соревнование между скоростью и возможно­стями бактериальной эволюции и разнообразием грибных антибиотиков вкупе с изобретательностью мозга человека продолжается. И до сих пор, несмотря на открытие и применение в медицине десятков антибиотиков, полученных из почвообитающих мицелиальных бактерий, актиномице- тов, пенициллины и цефалоспорины остаются наиболее востребованными антибиотиками.

История второй революции может быть сюже­том для художественного фильма. В 70-х годах про­шлого века группа микробиологов из швейцарской фармацевтической фирмы Сантос поехала отдыхать в Норвегию. Но за­нятия наукой — это как пристрастие к алкоголю, они не отпускают тебя, где бы ты ни был и чем бы ни занимался. Вот и эти ребята не только лю­бовались фиордами, но и брали образцы почвы из мест, в которых бывали. Дома, в лаборатории, они выделили из норвежских почв микроорганиз­мы и начали их исследование. Один из выделенных грибов, относящий­ся к роду Толипокладиум, показал слабую антибиотическую активность, которая была ниже, чем у коммерческих штаммов актиномицетов и гри­бов, поэтому его хотели отбраковать. Но в процессе исследований этого штамма у него был обнаружен побочный эффект — способностью вызы­вать иммуносупрессию, избирательно ингибируя высвобождение интер­лейкина-2 из Т-4 лимфоцитов. Интерлейкины — это белки, относящиеся к группе иммунных молекул цитокинов, которые образуются в иммун­ных клетках — макрофагах, В- и Т-лимфоцитах. С помощью цитокинов иммунные клетки обмениваются информацией о появлении в организме чужеродных бактерий, вирусов, молекул или даже целых тканей и орга­нов, после чего принимается решение о способах нейтрализации чужого. Иммуномодулятор из гриба Толипокладиум был очищен. Он оказался циклическим пептидом, содержащим 11 аминокислот, замкнутых в коль­цо, и получил название циклоспорина. В отличие от линейных пептидов (белков), молекулы которых синтезируются на матрице (информацион­ной РНК), копирующей структуру ДНК какого-либо гена, и в состав которых входят сотни и тысячи копий двадцати аминокислот в разных со­четаниях, циклические пептиды синтезируются с помощью специальных ферментов, циклаз, и состоят всего из нескольких аминокислот (5-10), отличающихся по структуре от 20 тривиальных аминокислот, составляю­щих белки. Циклоспорин, ингибируя один из цитокинов (интерлейкин-2), вмешивается в ход молекулярного диалога между иммунными клетками и подавляет реакции тканевой несовместимости. А как мы знаем, хирур­ги давно разработали методы пересадки органов, позволяющие заменить плохо работающие почки, сердце, печень и другие на здоровые органы, полученные от живых или только что погибших доноров. Однако даже при блестяще проведенных операциях пациенты долго не жили из-за того, что пересаженные органы отторгались и некротизировались вследствие их иммунных отличий от собственных тканей и органов. Поэтому возникла идея: совмещать хирургические операции пересадки органов с обработ­кой циклоспорином. Опыты на животных дали блестящие результаты, и в 1983 г. было получено разрешение на клиническое применение цикло­спорина. Создать такой препарат можно было только при огромной вере в разработку и при большой финансовой поддержке руководством фирмы и правительством. Что же касается энтузиазма и веры в препарат, то мож­но отметить, что разработчик препарата Дж. Борел апробировал препарат на себе еще до того, как были проведены исследования его токсичности.

Циклоспорин сделал фирму Сантос одной из богатейших в мире, так как все клиники мира, проводящие операции по пересадке органов, по­купали у нее циклоспорин. И тут норвежское правительство спохватилось и предъявило фирме иск: ведь продуцент был выделен из норвежской почвы и, следовательно, был собственностью Норвегии, так что фирму Сантос попросили делиться. На самом деле грибы-продуценты циклоспо- ринов обитают не только в Норвегии. Недавно студентка Московского университета Т. Дарханова выделила коллекцию грибов из почв Бурятии и в лаборатории известного микробиолога, специалиста в области синтеза антибиотиков М. В. Бибиковой, нашла в этих почвах несколько штаммов грибов-продуцентов циклоспоринов.

Для чего же нужен циклоспорин почвенным грибам? Ведь не для того, чтобы ингибировать иммунные реакции у позвоночных животных. Оказа­лось, что нужен, но, конечно, не для этого. Цэибы из рода Толипокладиум паразитируют на насекомых и образуют на их трупах крупные оранжевые стромы, описанные в предыдущих главах. Так вот, циклоспорин оказал­ся токсичным для насекомых, то есть он — фактор патогенности, одно из орудий нападения гриба на насекомых.

Также в 80-е годы в клиническую практику был введен и другой продукт жизнедеятельности грибов — специфический ингибитор синтеза холестерина ловастатин, который, вместе с его полусинтетическими ана­логами статинами, широко используются в клинике для лечения заболе­ваний, связанных с отложением холестериновых бляшек на сосудах.

Открытие циклоспорина и статинов стимулировало поиск фармако­логических соединений, не обладающих антибиотической активностью, то есть эти грибные препараты открыли новое направление в фармакологии природных соединений — лечение не только инфекционных, но и функ­циональных болезней. По данным М. В. Бибиковой, начиная с 80-х годов прошлого века, природные продукты оказались превалирующими в полу­чении истинно новых структур с различными биологическими активно­стями, в открытии принципиально новых направлений, в создании основ для получения полусинтетическйх соединений с улучшенными свойства­ми. Из 868 введенных за этот период лекарственных средств только 389 было получено в результате химического скрининга. А из полученных для лечения функциональных заболеваний препаратов более половины проду­цируют грибы. Причем поиск продуцентов из разнообразных природных субстратов (почвы, воды, растений, насекомых и т. д.) является важным направлением в фармакологических исследованиях.

Кроме лекарственных веществ, грибы используют для получения ви­таминов и антиоксидантов, которые также продают в аптеках, а не в га­строномах, хотя и называют пищевыми добавками. В главе 3 было рас­сказано, что половые феромоны мукоровых грибов образуются в резуль­тате разложения бета-каротина, поэтому при встрече мицелиев (+) и (-) штаммов в гифах накапливаются каротиноиды. Это свойство используют для получения каротиноидов из некоторых видов мукоровых грибов. Для максимального получения бета-каротина в ферментеры помещают мице­лии (или споры) (+) и (-) штаммов в определенных, экспериментально подобранных соотношениях. Огромное количество каротиноидов обра­зуется также в мицелии сумчатого гриба Нейроспора. А мелкий (имеет самый маленький размер ДНК среди всех эукариот), поганенький гриб Эшбия, паразитирующий на томате, хлопчатнике, цитрусовых и других южных растениях, образует огромное количество витамина В2 (рибофла­вина) и с удовольствием делится им с людьми при промышленном про­изводстве.

А несколько десятилетий назад микологи обратили внимание на ба- зидиальные макромицеты — шляпочные и трутовые грибы, развивающи­еся на древесине. Собственно говоря, обратили внимание на них, как и на многое другое, древние китайцы и японцы. Но в недавние годы и европейская медицина признала наличие у них важных лекарственных соединений. Было показано, что они образуют высокомолекулярные моле­кулы полисахаридов — соединенные друг с другом определенным образом молекулы глюкозы и других простых сахаров, которые обладают иммуно­модулирующими (повышают иммунитет) и противораковыми свойствами.

Не только полисахариды базидиальных грибов нашли применение в медицине. Все настоящие грибы откладывают в клеточной стенке длин­ный линейный полимер аминосахаров хитин. Кроме грибов много хитина образуют членистоногие животные — ракообразные и насекомые. После добычи и переработки крабов на берегах Дальневосточных морей скап­ливались горы крабовых панцирей, от которых не знали, как избавить­ся. Сейчас многочисленные фирмы борются за панцири крабов, вернее за хитин, из которых они состоят. Когда запасы крабовых панцирей при­близились к исчерпанию, обратили внимание на пчеловодов, которые каждую весну выгребают из ульев массу погибших за зиму пчел. Но чле­нистоногие все равно не удовлетворяют потребностей в хитине, границы использования которого увеличиваются. Поэтому начались работы по по­лучению грибного хитина. Ведь при различных грибных биотехнологиях, будь то получение антибиотиков, ферментов, витаминов, органических кислот и прочего остается биомасса мицелия, обогащенная хитином. Так что грибы — легко возобновляемый источник хитина, который использу­ется как прекрасный адсорбент, более эффективный, чем активированный
уголь; хитиновые повязки, накладываемые на раны или ожоги, способ­ствуют ускорению заживления и снижают риск загноения ран. Кроме медицинского использования хитин нашел широкое применение в сель­ском хозяйстве. Выше было сказано, что полисахариды базидиальных древоразрушающих грибов повышают иммунитет человека. А хитин по­вышает иммунитет у растений к их болезням. Дело в том, что хитин находится в клеточных стенках грибов — паразитов растений, из хитина построены стилеты ротового аппарата насекомых и нематод, питающихся растениями, поэтому растения выработали способность узнавать хитин, как чужеродное вещество, как сигнал об опасности, и реагировать на не­го активизацией работы отдельных генов, продуцирующих вредные для паразитов вещества. Поэтому обработка растений обрывками молекулы хитина повышает иммунные свойства.

Print Friendly, PDF & Email

Это интересно:

Грибной мицелий
У древнейших грибов (хитридиомицетов), живущих в водной среде, мицелия нет, их тело состои...
Питание грибов
Выше было сказано, что грибы, во-первых, не умеют синтезировать органические вещества из н...
Что такое лишайник
Говоря о взаимоотношениях грибов с растениями, нельзя не остановиться на самом интегрирова...
Паразитические слизевики
Это небольшая группа организмов, паразитов растений. Они являют­ся внутриклеточными парази...
Close

Adblock Detected

Please consider supporting us by disabling your ad blocker